序列设计

序列设计是生成与给定蛋白质/抗体结构相兼容的序列的任务。

本任务首先基于目标结构生成序列，然后使用 AF2-Multimer 预测设计序列的结构，通过一系列虚拟筛选指标，优选出与目标结构一致性最高的序列。

功能亮点

• 经验证的算法：支持已被实验验证、受到广泛使用的蛋白序列设计算法 ProteinMPNN。经微调后可以用抗体序列设计。
• 定制化设计：支持自定义氨基酸分布和可溶性偏好，让设计出的序列更符合您需求。
• 云端批量设计：该算法部署在我们的云平台上，并可针对一个结构批量设计多条序列，进而能够大规模运行。算法设计的结果以 csv 格式储存，方便导出。

输入

要提交序列设计任务，请打开项目编辑器，并点击左侧边栏中的"New Job（新建任务）"按钮，然后选择"Protein Design（蛋白设计）"任务组中的"Protein Sequence Design（序列设计）"。任务提交表单将在新标签页中打开。

• Job Name（任务名称）：任务的名称。请注意，任务名称必须在项目内唯一。
• Designed sequence（要设计的序列）：这里我们指定要设计的目标结构中的序列片段。
  • Target Structures（目标结构）：要设计序列的目标结构，以 PDB/mmCIF 格式表示。结构可以从本地机器上传，从云数据库导入或通过 GeoBiologics 任务生成。
  • Target Contigs（目标片段）：这是从目标结构中自动生成的非可编辑字段。它包含目标结构的片段描述（如输入多个目标结构，它们必须具有相同的contigs，否则平台将报错）。
  • Design Contigs（要设计的片段）：这里我们指定目标结构中要设计的的和要固定的序列片段。
    • Fixed contig（固定片段）：该片段的序列将复制自目标结构。表示为 {chain_id}:{start_resi_id}-{end_resi_id} 或 {chain_id}:{resi_id}。
    • Designed contig（要设计的片段）：该片段的序列将从头设计。表示为 {min_len}-{max_len} 或 {len}。

任务提交表单: 序列设计

模型 & 参数

GeoProtDesign 是基于 ProteinMPNN 的蛋白序列设计模型，已在多个蛋白设计任务中得到验证。

该模型的参数如下：

• # designs/target (生成的设计数量): 每个目标结构要生成的序列数量。默认值为 10。
• Use multimer (是否使用 AF2-Multimer): 是否使用 AF2-Multimer 预测设计序列的结构。推荐在目标结构为复合物时使用。
• Enhance solubility (是否增强可溶性): 是否增强设计序列的可溶性。
• AA biases (氨基酸偏好): 生成序列时每个氨基酸的偏好。"-1000" 表示该氨基酸不会被生成。

结果

在文件与任务管理器面板中点击任务名称，查看任务结果。

任务结果: 序列设计

任务小结

任务小结展示了设计后序列文库、虚拟筛选条件、筛选后序列文库的基本信息。

• Designed sequences（设计后的序列文库）: 粗体数字显示了设计后序列文库的大小。
  • : 点击查看前 500 个设计的序列及其打分。
  • : 鼠标悬浮后会弹出悬浮菜单，您可点击下载（1）AI 模型设计的序列及其打分；（2）设计出的完整抗体序列；（3）所有设计的复合物结构。
  • Logo 图：下方的 logo 图绘为您展示设计出的所有序列的氨基酸分布。
• Filtered sequences（筛选后的序列文库）: 粗体数字显示了筛选后序列文库的大小。
  • : 点击查看前 500 个筛选后的序列及其打分。
  • : 鼠标悬浮后会弹出悬浮菜单，您可点击下载（1）AI 模型筛选后的序列及其打分；（2）完整筛选的序列。
• Filtering criteria（筛选条件）: 虚拟筛选的筛选条件。每个条件旁边会用灰色字显示通过筛选的序列所占的比例。您可以点击“Edit”来更改筛选条件，筛选后的序列文库会随之更新。

虚拟筛选中使用的打分项

虚拟筛选环节，我们会使用自研的 GeoFlow 模型评估设计出来的复合物结构与序列之间的一致性（consistency），或者说匹配度。具体打分指标包括：

• mpnn: 序列设计负对数似然（negative log-likelihood）。分数越小，表示序列越可能被模型采样到。
• plDDT: 预测的复合物所有残基的 lDDT (local Distance Difference Test) 分数的平均值。分数越高，表示复合物整体结构一致性越高。
• pTM: 预测的 TM (Template modeling) 分数。分数越高，表示复合物结构的整体置信度越高。注意，这个分数是整个复合物的平均值，所以容易被某个大的结构域主导。
• ipTM: 预测的复合物接口区（antibody-antigen interface）的 TM 分数。分数越高，表示复合物结合界面的置信度越高。对于单体蛋白，这个分数总是 0。
• pAE: 预测的复合物所有残基的 aligned error (AE) 的平均值。分数越低，表示复合物整体序列-结构一致性越高。
• RMSD: 预测与设计的复合物结构之间，抗体的均方根偏差（RMSD）。分数越低，表示蛋白序列-结构一致性越高。

打分的统计量

本节用表格展示了各打分指标在所有设计序列上的统计量，包括均值、标准差、最小值、最大值，以及 5%、10%、25%、50%、75%、90% 和 95% 百分位数。您可以基于这些统计量来理解打分的分布，并设置筛选条件。

任务结果: 序列设计